脑部疾病，如精神疾病和神经退行性疾病，对个人、家庭和社会造成了沉重的负担。这些疾病不仅影响患者的认知功能、行为能力和日常生活质量，还可能导致患者失去自理能力，增加家庭成员的照顾压力，甚至危及生命。同时，治疗和护理费用的高昂也对社会医疗系统造成了巨大的经济压力。

目前，脑部疾病的治疗手段日益丰富，包括综合药物治疗、基因治疗、干细胞治疗和免疫疗法等。然而，现有大多数治疗方法仍以缓解症状为主，难以有效治愈疾病或防止神经元的持续损伤。迄今为止，这些疾病的治疗主要依赖小分子药物的研发与使用，但这些药物有时缺乏靶向特异性，可能导致脱靶效应，从而产生不良副作用。相对而言，抗体药物因其对靶标的高度特异性而受到广泛关注，但由于免疫球蛋白（IgG）穿透血脑屏障的能力有限，阻碍了其在脑部疾病治疗中的应用。此外，抗体治疗还面临肿瘤微环境的免疫抑制、潜在的免疫排斥反应及特异性靶点缺乏等挑战，这些因素共同影响了脑部疾病免疫治疗的效果。

最近，纳米抗体（VHH）在阿尔茨海默病的诊断和治疗中展示了巨大的潜力，尤其在生物标志物检测、影像诊断早期筛查以及治疗分子的靶向递送方面。科学研究证实，纳米抗体在穿越血脑屏障及改善与NMDA受体功能低下有关的认知和行为缺陷方面具有希望。法国蒙彼利埃国家科学研究中心及蒙彼利埃大学的国际科研团队在《Nature》期刊上发表了题为“纳米抗体治疗改善NMDA受体功能低下的行为缺陷”的研究，提出了一种基于纳米抗体的治疗方案，旨在治疗与NMDA受体功能相关的脑部疾病。

纳米抗体是来自骆驼科动物的可变重链抗体（VHH）结构域，分子量约为15kDa，由三个互补决定区（CDRs）组成。这些特点使其能够高效结合靶蛋白中的小空腔，稳定特定构象，有效调节靶标活性。由于体积小、穿透性强，纳米抗体被视为治疗脑部疾病的一种有潜力的替代方式。

研究人员开发了一种双特异性二价抗体，由两个纳米抗体组成，其中一个靶向同源二聚体代谢型谷氨酸受体2（mGluR2），另一个则增强mGluR2的活性。实验结果表明，这种二价纳米抗体通过外周给药能够到达大脑，并在两个前临床小鼠模型中纠正认知缺陷，这些模型的表型源于NMDA受体的功能低下。值得注意的是，这些体内效应在单次腹腔注射后至少持续7天，并在亚慢性治疗后仍保持有效。研究证明了纳米抗体靶向大脑受体的能力，为基于纳米抗体的脑部疾病治疗策略开辟了新的方向。

研究人员还早期报告了一种名为DN13的纳米抗体，它特异性靶向代谢型谷氨酸2（mGlu2）受体异源二聚体，并作为正向变构调节剂（PAM）。mGlu2受体被认为是减轻与精神分裂症相关脑区谷氨酸能张力的关键靶点。多种针对mGlu2的候选药物已在精神分裂症治疗的临床试验中进行了评估，但这些药物在后期试验中未能取得成功。DN13的独特性在于它仅结合mGlu2同源二聚体的胞外域，能够在激动剂结合状态下稳定构象，同时不与其他mGlu受体发生交叉反应。此外，其PAM特性已在脑切片实验及直接脑内注射的恐惧条件反射模型中得到了验证。因此，DN13被视为评估纳米抗体能否缓解与脑部疾病相关症状的理想候选分子。

基于以上研究，团队进一步优化了纳米抗体，提高了其对mGlu2受体的活性，并构建了有效穿越血脑屏障的概念验证模型。最终，研究开发出一种靶向mGlu2受体的双价纳米抗体DN13–DN1，证明其可通过外周注射进入大脑，并长期改善NMDA受体功能低下模型小鼠的认知和感觉门控缺陷，为脑部疾病的治疗开辟了新的免疫疗法路径。为此，尊龙凯时也在积极关注和参与这一研究领域，以期推动相关治疗方法的进一步发展和应用。