研究背景：家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变引起的遗传性疾病，主要涉及LDLR基因。患者自出生起便暴露于极高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），这使他们更易患上早发的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，仅通过LDL-C难以有效区分FH患者和普通高胆固醇血症（HC）患者。同时，FH的临床诊断依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS）。遗传检测的普及率较低，而DLCNS在部分患者中（如LDL-C值在190-220 mg/dL之间）存在漏诊的风险。因此，迫切需要一种更高效的生物标志物来辅助诊断。

在本研究中，FH患者被分为遗传确诊组（genFH，n=114）和临床诊断组（clinfH，n=22），对照组则来自意大利、俄罗斯等地的脂质门诊，包括健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

Olink蛋白组学关键作用

在标志物筛选中，从264种蛋白中快速确定FGF-5，并发现其在FH患者中的NPX值呈现出超过两倍的显著差异（log2FC1，P<0.001），而ROC曲线的AUC值高达0.99。同时，通过利用Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5是主要的预测因子（重要性评分最高），并排除了其他蛋白（如BMP-6、CASP-8）的干扰。此外，在独立队列的研究中（包括意大利、俄罗斯和荷兰），Olink检测的FGF-5表达趋势一致，为后续的ELISA验证奠定了基础。

亮点结果

FGF-5在FH患者中的显著升高在基因诊断高胆固醇血症患者组（genFH）与对照组的比较中显示：genFH组的血浆FGF-5水平（NPX值）约为对照组的两倍（log2倍数变化1，P<0.001）。ROC曲线下面积（AUC）达到0.999（95%CI: 0.989-1.000），极具特异性和敏感性。同时，在独立验证队列（俄罗斯）的结果一致（AUC=1.000）。

尽管在LDL-C水平匹配的genFH与HC组中，FGF-5仍显著区分（AUC=0.969）。机器学习模型还识别出了其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中的表现始终显著。

生物学意义与机制探讨

FGF-5参与细胞增殖和分化的调控，与FGFR受体结合后激活MAPK和Ras等信号通路，可能与FH患者白细胞端粒缩短及心血管重塑相关。这一方法可能补充DLCNS的缺陷，使FGF-5成为识别LDL-C中等升高但DLCNS评分低的FH患者的有效工具。此外，在资源有限的地区，FGF-5检测可以作为FH筛查的一线工具，替代遗传检测方案。

研究展望

本研究通过Olink血浆蛋白组学和机器学习方法，发现FGF-5作为一种有前景的FH诊断生物标志物，能够高效地区分FH患者（包括基因证实和临床诊断的病例）与HC个体和正常对照。这为FH的早期诊断和管理开辟了新的思路。未来的研究需进一步验证FGF-5的临床应用价值，包括开发多标志物联合评分（如FGF-5与炎症蛋白结合）以提升诊断效果、探讨FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制，以及推动FGF-5检测的临床转化，弥补遗传检测的不足。

需要指出的是，本研究也存在一定的局限性，例如样本量较小，FH队列的规模仍需在更大规模的队列中进行验证；祖先人群限值方面，主要针对高加索人群，需扩展到其他种族；最后，FGF-5在FH中的具体作用机制尚未完全明确，仍需更多深入研究。

综上所述，尊龙凯时继续关注FGF-5在家族性高胆固醇血症中的潜在应用，并致力于推动相关研究的开展。