前沿新模式药物或称为先进疗法，代表了一种超越传统小分子药物的新兴疗法，能够更精准和高效地针对复杂疾病。这些疗法的目标是治疗那些难以用常规方法处理的疾病，通常被标榜为“无药可用”。根据BCG的《2024年新药模式报告》，新模式在制药与生物技术领域的预计管线价值达1680亿美元，较2023年增长14%。分析师预测，到2029年，排名前10的药物中，将有9种基于此新模式。

尽管抗体在后期临床前管线中占据主要地位，但许多其他新兴模式在早期研发阶段也已展现出潜力，其中包括针对细胞内靶点的寡核苷酸。尽管寡核苷酸具有独特的开发挑战，尤其是在临床前测试流程中，但它们为许多难治性疾病带来了新的希望。一个主要挑战是体内测试，由于人类与非人灵长类动物（NHP）之间的核酸序列高度相似，因此后者常被使用，但成本高昂。此外，即使是NHP也可能未能有效预测人类反应。例如，2006年TGN1412的1期临床试验显示了这一风险。

为确保寡核苷酸的递送、安全和有效性，我们需要在体内研究之前增进信心。为此，临床前工具箱的现代化显得尤为重要，而新方法（NAM），如器官芯片（OOC），正为解决这些挑战提供可行的路径。随着2022年FDA现代化法案20的通过，监管机构也在适当情况下支持使用新方法来评估药物的安全性和有效性，替代传统动物实验。

本系列文章将探讨为何基于寡核苷酸的疗法越来越受到关注，它们的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄及毒理学）挑战，以及体外人类OOC模型如何通过提供数据丰富的视频流来帮助应对这些问题。接下来的内容将展示与葛兰索史克（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的器官芯片案例，以说明OOC在该领域的显著优势，帮助支持或证明体内NHP或人体研究的费用合理性。

基于寡核苷酸的疗法使用短的寡核苷酸序列来干扰特定RNA。这些疗法包括反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）和适配体（aptamers）。对这类疗法的兴趣源于对人类基因组及其与多种疾病遗传关联的深入认识。与传统小分子药物相比，寡核苷酸类药物的研发周期相对较短，对各类规模的机构而言更具可及性。从1998年至2024年，约18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准，这充分显示了该领域的潜力。

尤其是近年来，寡核苷酸类疗法取得了显著进展，其中递送系统的应用，如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术，使得新药能够精确靶向肝脏治疗相关疾病。例如，Patisiran（商品名Onpattro）通过LNPs递送siRNA至肝脏以治疗转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）明星效果显著。

基于GalNAc的疗法在治疗遗传性、代谢性以及传染病方面展现出巨大潜力，诺和诺德（Novo Nordisk）在2021年收购Dicerna以加强其在该领域的布局。诺和诺德的执行副总裁Marcus Schindler提到：“我们致力于构建一个工具箱，以加速药物发现的进程”，显示出了以人为本研发方法的重要性。

在寡核苷酸药物的吸收、分布、代谢、排泄及毒理学（ADMET）方面，存在许多挑战。寡核苷酸在与细胞内核酸靶向结合时常常需要依赖动物模型来进行研究，但这并未能改变动物研究的局限性。虽然计算模拟和体外实验方法可以帮助识别潜在的脱靶效应，但在肝病相关的ADMET评估中，这些方法仍面临诸多局限。

因此，创新方法如器官芯片（OOC）在提高寡核苷酸药物临床前测试的准确性方面显得尤为重要。OOC技术在微型化系统中整合了功能性组织，以模拟特定器官的反应。其通过使用人原代肝细胞（PHHs）和肝脏驻留免疫细胞的3D微组织，能维持肝细胞的存活与功能，为后续的药物研究提供了良好的模型。

OOC技术的显著优势在于其长期培养能力、重复给药实验、免疫细胞活化监测及安全性评估等方面，特别是在小分子药物代谢和毒性测试方面，美国FDA已经认可OOC在这一领域的优势。目前，制药和生物技术公司正在借助该技术探索其在寡核苷酸疗法ADMET研究中的应用潜力。

下一期我们将继续深入探讨与葛兰索史克（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的器官芯片案例，以展现如何利用OOC支持或证明体内NHP或人体研究的费用合理性。敬请关注。

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