抑郁症作为最为常见的情绪障碍，因其病理机制尚未完全明确，使得精准有效的治疗和干预变得复杂。近年来的研究指出，抑郁症存在多种亚型，然而临床领域仍缺乏客观的诊断标记。深入阐明抑郁症的发病机制、精准识别生物标志物并进行亚型分类，将有助于减少治疗过程中的试错，提高治疗精准度。

近期，东南大学的张志珺教授团队在《Advanced Science》期刊上发表了一篇题为“Microglia-Derived Vitamin D Binding Protein Mediates Synaptic Damage and Induces Depression by Binding to the Neuronal Receptor Megalin”的研究论文。研究发现情感环路中，前边缘皮层（PrL）的小胶质细胞（MG）源性维生素D结合蛋白（VDBP）通过与神经元受体巨蛋白（Megalin）结合，介导下游SRC非受体型酪氨酸激酶信号传导通路，导致神经元和突触的损伤，进而诱发抑郁样行为。这一发现揭示了VDBP在小胶质细胞与神经元交互作用中的核心作用，为理解抑郁症的发病机制及开发靶向治疗策略提供了理论基础。

VDBP在不同小鼠模型中的表达分析

该研究首先在野生型小鼠中完成了VDBP全脑表达的mapping图谱分析，结果显示30个脑区均表达VDBP。通过慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导，构建出CUMS易感小鼠与CUMS抵抗小鼠。研究表明，CUMS易感小鼠的前边缘皮层、海马、伏隔核及下丘脑中的VDBP表达显著高于对照组和CUMS抵抗小鼠。此外，分析易感小鼠的PrL区发现，CUMS引起的VDBP mRNA和蛋白水平增加主要源自小胶质细胞，提示小胶质细胞源性VDBP在抑郁症发病机制中可能扮演重要角色。

条件性敲除MG源性VDBP的抗抑郁作用

研究进一步探讨表明，条件性敲除MG源性VDBP具有显著的抗抑郁效果。这一发现支持了VDBP在抑郁症发展中的重要作用，为了解如何通过调节VDBP来实现抗抑郁治疗提供了新的思路。

VDBP与神经元受体的互作及其对SRC信号通路的调控

已知循环中的VDBP作为配体，能够与多种细胞膜受体结合，从而激活多个下游信号通路，发挥生物学效应。然而，VDBP与神经元受体的结合尚未得到足够重视。研究团队通过多种实验手段证实了VDBP能够直接结合神经元表面的巨蛋白受体Megalin，影响下游的SRC酪氨酸激酶信号传导通路，最终导致神经元凋亡和突触损伤。此外，巨蛋白受体阻断剂RAP能够逆转这一过程，从而为抑郁治疗提供新的靶点。

MG源性VDBP对特定神经元亚型的影响

为了进一步探讨MG衍生的VDBP在CUMS期间对特定神经元亚型的影响，研究者对VDBP过表达小鼠和对照小鼠的PrL组织进行单细胞测序，发现抑制性神经元的比例显著增加。同时，体外电生理功能检测的数据表明，MG中VDBP的条件性基因敲除可以有效防止CUMS诱导的兴奋性与抑制性失衡，并激活抑制性神经元。通过双光子成像技术，研究团队对抑制性神经元的活跃状态进行了动态监测，结果表明MG源性VDBP显著激活GABA能神经元，而其靶向敲除能够逆转这一激活现象，从而表现出抗抑郁效果。

结论

本研究揭示了小胶质细胞源性VDBP在抑郁症发病机制中的关键作用。作为小胶质细胞与神经元之间交互的关键分子，VDBP通过与神经元受体巨蛋白的结合，介导SRC信号传导通路，导致突触结构功能损伤并终引发抑郁。同时，MG源性VDBP主要作用于抑制性神经元，并通过这一机制促进抑郁症的发展。这些发现不仅丰富了我们对抑郁障碍的病理机制的理解，还将有助于实现更为精准的分型诊断和个性化治疗，为抑郁症的临床干预提供全新的方向。

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